A substância da longevidade.

Pesquisadores de Harvard conseguiram prolongar a vida de ratos e peixes.

Pesquisadores utilizaram um único composto para aumentar a expectativa de vida de camundongos obesos e descobriram que o medicamento reverteu quase todas as alterações nos padrões de expressão gênica encontradas em camundongos submetidos a dietas hipercalóricas — algumas das quais estão associadas a diabetes, doenças cardíacas e outras doenças significativas relacionadas à obesidade. A pesquisa, liderada por investigadores da Harvard Medical School e do Instituto Nacional do Envelhecimento (National Institute on Aging), é a primeira vez que a pequena molécula resveratrol demonstra oferecer benefícios de sobrevivência em mamíferos. O estudo foi publicado na edição online avançada de 1º de novembro da revista Nature.

"Os ratos são muito mais próximos dos humanos em termos evolutivos do que qualquer organismo modelo tratado anteriormente com essa molécula, o que oferece esperança de que impactos semelhantes possam ser observados em humanos sem efeitos colaterais negativos", afirma o coautor sênior David Sinclair, professor associado de patologia da HMS e codiretor dos Laboratórios Paul F. Glenn para os Mecanismos Biológicos do Envelhecimento.

"Após seis meses, o resveratrol essencialmente preveniu a maioria dos efeitos negativos da dieta hipercalórica em camundongos", disse Rafael de Cabo, Ph.D., o outro co-investigador sênior do estudo, do Laboratório de Gerontologia Experimental, Envelhecimento, Metabolismo e Nutrição do Instituto Nacional do Envelhecimento. "Há muito trabalho pela frente que nos ajudará a entender melhor as funções do resveratrol e suas melhores aplicações."

O resveratrol é encontrado em vinhos tintos e produzido por diversas plantas quando submetidas a estresse. Suas propriedades antienvelhecimento foram descobertas pela primeira vez por Sinclair, outros pesquisadores da HMS e seus colegas em 2003, com um artigo publicado na revista Nature. O estudo de 2003 mostrou que leveduras tratadas com resveratrol viveram 60% mais. Desde então, estudos demonstraram que o resveratrol prolonga a vida de vermes e moscas em quase 30% e de peixes em quase 60%. Também foi comprovado que ele protege contra a doença de Huntington em dois modelos animais diferentes (vermes e camundongos).

"Os benefícios para a 'longevidade da saúde' que observamos nos ratos obesos tratados com resveratrol, como aumento da sensibilidade à insulina, redução dos níveis de glicose e tecidos cardíacos e hepáticos mais saudáveis, são indicadores clínicos positivos e podem significar que podemos prevenir doenças relacionadas à idade em humanos, como diabetes tipo 2, doenças cardíacas e câncer, mas só o tempo e mais pesquisas dirão", afirma Sinclair, que também é cofundador da Sirtris, empresa que tem um dos autores deste artigo e que atualmente está na fase 1b de ensaios clínicos em humanos com diabetes, utilizando uma formulação proprietária aprimorada de resveratrol. [Harvard possui participação acionária e licenciamento na Sirtris, que não é uma empresa de capital aberto.]

Investigadores identificaram o resveratrol enquanto procuravam compostos que ativassem a Sir2, uma enzima ligada ao aumento da longevidade em leveduras e outros organismos inferiores. Nos últimos 70 anos, cientistas conseguiram aumentar a expectativa de vida de diversas espécies reduzindo seu consumo alimentar normal em 30 a 40% — uma dieta conhecida como restrição calórica. Através dessa pesquisa, os cientistas identificaram a Sir2 como um fator chave para o aumento da longevidade. Sem a Sir2, por exemplo, as moscas-das-frutas não obtêm nenhum dos benefícios da restrição calórica ou do tratamento com resveratrol. A versão em mamíferos do gene Sir2 é a SIRT1, que possui a mesma atividade enzimática que a Sir2, mas modifica uma variedade maior de moléculas nas células. Os indicadores deste estudo mostram que o resveratrol também pode estar ativando a SIRT1 em camundongos, bem como outras vias conhecidas de longevidade.

Como o estudo foi realizado

Este estudo examinou três grupos de ratos: um com dieta padrão (DP), outro com dieta hipercalórica (HC), na qual 60% das calorias provinham de gordura, e um terceiro grupo com a mesma dieta hipercalórica, mas tratado com resveratrol (HCR). Aos 52 semanas de idade, aproximadamente, os pesquisadores submeteram os ratos às diferentes dietas.

Benefício de Sobrevivência

Aos 60 semanas de idade, as taxas de sobrevivência dos grupos de camundongos alimentados com dieta rica em carboidratos (HC) e dieta rica em colesterol (HCR) começaram a divergir e permaneceram separadas por um intervalo de três a quatro meses. Aos 114 semanas de idade, 58% dos camundongos alimentados com HC haviam morrido, em comparação com 42% dos grupos HCR e SD. Atualmente, a equipe descobriu que o resveratrol reduz o risco de morte associado à dieta rica em carboidratos em 31%, a um ponto em que esse risco não aumenta significativamente em relação ao grupo SD. [Nota: Como os camundongos ainda estão vivos, os cálculos finais não podem ser feitos.] "O aumento na expectativa de vida mediana que estamos observando é de cerca de 15% neste momento", diz Sinclair. "Não teremos os números finais de expectativa de vida até que todos os camundongos morram, e essa linhagem específica de camundongo geralmente vive por dois anos e meio. Portanto, estamos a cerca de cinco meses de ter os números finais, mas não há dúvida de que estamos observando um aumento na longevidade."

A equipe também descobriu que os ratos alimentados com HCR apresentavam uma qualidade de vida muito superior, superando os ratos alimentados com HC em testes de habilidades motoras. "Os ratos que receberam resveratrol não apenas viveram mais", afirma Sinclair. "Eles também estão vivendo vidas mais ativas e melhores. Suas habilidades motoras realmente mostram melhora à medida que envelhecem."

Revertendo as vias genéticas desencadeadas por uma dieta hipercalórica.

A equipe de pesquisa também queria verificar se o resveratrol poderia reverter as alterações nos padrões de expressão gênica desencadeadas por dietas hipercalóricas. Usando tecido hepático de cinco camundongos de 18 meses de idade de cada grupo, a equipe realizou um microarray de genoma completo e identificou quais genes foram ativados ou desativados. Os pesquisadores então utilizaram um banco de dados gerado pelo Broad Institute que agrupa genes individuais em vias funcionais comuns para verificar onde havia diferenças significativas.

"Fizemos uma observação surpreendente", diz Sinclair. "O resveratrol antagonizou os efeitos da alta ingestão calórica em 144 das 153 vias metabólicas significativamente alteradas. Em termos de expressão gênica e comparação de vias metabólicas, o grupo alimentado com resveratrol apresentou maior similaridade com o grupo alimentado com dieta padrão do que com o grupo alimentado com alta ingestão calórica."

Biomarcadores de saúde aprimorados: glicose e insulina

Em humanos, dietas hipercalóricas podem aumentar os níveis de glicose e insulina, levando a diabetes, doenças cardiovasculares e esteatose hepática não alcoólica. Em camundongos alimentados com dieta rica em calorias (HC), pesquisadores encontraram biomarcadores que podem predizer diabetes, incluindo níveis elevados de insulina, glicose e fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1). Por outro lado, o grupo alimentado com dieta rica em calorias restrita (HCR) apresentou níveis significativamente mais baixos desses marcadores, semelhantes aos do grupo alimentado com dieta padrão (SD). Por exemplo, um teste padrão de glicose para diabetes no grupo alimentado com HCR revelou uma sensibilidade à insulina consideravelmente maior, o que significa que esse grupo apresentou menor predisposição ao diabetes do que o grupo alimentado com HC. Níveis mais baixos de insulina também predizem maior expectativa de vida em camundongos.

Proteção de órgãos: coração e fígado

Três patologistas examinaram o tecido cardíaco de camundongos SD, HC e HCR e, sem saber a qual grupo de camundongos pertencia cada órgão, procuraram por alterações sutis na abundância de lesões gordurosas, degeneração e inflamação. Em uma escala relativa de 0 a 4, a avaliação produziu pontuações médias de 1,6 para o grupo SD, 3,2 para o grupo HC e 1,2 para o grupo HCR.

Os pesquisadores também descobriram que os fígados de camundongos com 18 meses de idade submetidos à dieta rica em carboidratos apresentavam um aumento significativo de tamanho e peso. Estudos do tecido hepático desses camundongos mostraram perda da integridade celular e acúmulo de lipídios, o que é comum em dietas ricas em gordura. Em contraste, o grupo HCR apresentou fígados normais e saudáveis.

Links para o Modelo de Restrição Calórica ao Longo da Vida

Os pesquisadores também buscaram ligações metabólicas com o impacto do resveratrol: alterações nas vias metabólicas que mimetizavam aquelas causadas pela restrição calórica. Eles examinaram a proteína quinase ativada por AMP (AMPK), um regulador metabólico que promove a sensibilidade à insulina e a oxidação de ácidos graxos. Estudos anteriores demonstraram que a adição de cópias do gene AMPK prolonga a vida útil de vermes, e a ativação crônica da AMPK é observada em dietas com restrição calórica. Os pesquisadores examinaram os fígados do grupo alimentado com a dieta rica em gordura e encontraram uma forte tendência à ativação da AMPK, bem como dois indicadores subsequentes de sua atividade.

Estudos anteriores também demonstraram que a restrição calórica e o exercício aumentam o número de mitocôndrias no fígado. As mitocôndrias geram energia nas células. Por meio de microscopia eletrônica, pesquisadores mostraram que os fígados dos camundongos alimentados com dieta rica em gordura (HCR) apresentavam um número consideravelmente maior de mitocôndrias do que o grupo controle (HC), e não diferiam significativamente daqueles do grupo alimentado com dieta padrão (SD).

Links para SIRT1

A equipe também questionou se a SIRT1 era ativada pelo resveratrol em camundongos, assim como a Sir2 ocorre em organismos inferiores. Para determinar isso, analisaram a quantidade de uma modificação química específica (acetilação) na molécula PGC-1α. A remoção dos grupos químicos "acetil" da PGC-1α ativa essa proteína, permitindo que ela ative certos genes que geram mitocôndrias e transformam o músculo no tipo adequado para resistência. A única enzima conhecida por remover os grupos químicos acetil da PGC-1α é a SIRT1 e, portanto, a atividade da PGC-1α é um dos marcadores mais confiáveis ​​e específicos da atividade da SIRT1 em mamíferos. A equipe de pesquisa descobriu que os níveis de PGC-1α eram três vezes menores nos camundongos alimentados com a dieta rica em colesterol (HCR) do que nos camundongos alimentados com a dieta rica em colesterol (HC), o que está de acordo com o esperado quando a SIRT1 é ativada pelo resveratrol.

"Este trabalho demonstra que pode haver enormes benefícios médicos em desvendar os segredos por trás dos genes que controlam nossa longevidade", diz Sinclair. "Sem dúvida, muitos outros ainda serão descobertos nos próximos anos."

Este estudo recebeu apoio de Paul F. Glenn e da Fundação Glenn para Pesquisa Médica, dos Institutos Nacionais de Saúde dos EUA e do Instituto Nacional do Envelhecimento, da Fundação de Pesquisa Médica Ellison, da Fundação Americana do Coração e da Associação Americana de Diabetes.

Fonte:

Escola de Medicina de Harvard